Insuline

Mar 15, 2024

Nature volume 614, pages 118-124 (2023)Citer cet article

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Le diabète représente un spectre de maladies dans lesquelles un dysfonctionnement métabolique endommage plusieurs systèmes organiques, notamment le foie, les reins et les nerfs périphériques1,2. Bien que l’apparition et la progression de ces comorbidités soient liées à la résistance à l’insuline, à l’hyperglycémie et à la dyslipidémie3,4,5,6,7, le métabolisme aberrant des acides aminés non essentiels (NEAA) contribue également à la pathogenèse du diabète8,9,10. La sérine et la glycine sont des NEAA étroitement liés dont les niveaux sont systématiquement réduits chez les patients atteints du syndrome métabolique10,11,12,13,14, mais les facteurs mécanistiques et les conséquences en aval de ce métabotype restent flous. Un faible taux de sérine et de glycine systémique apparaît également comme une caractéristique des troubles maculaires et nerveux périphériques, en corrélation avec une altération de l'acuité visuelle et une neuropathie périphérique15,16. Nous démontrons ici que l’homéostasie aberrante de la sérine entraîne des carences en sérine et en glycine chez les souris diabétiques, qui peuvent être diagnostiquées à l’aide d’un test de tolérance à la sérine qui quantifie l’absorption et l’élimination de la sérine. L'imitation de ces altérations métaboliques chez les jeunes souris par une restriction alimentaire en sérine ou en glycine ainsi qu'un apport élevé en graisses accélère nettement l'apparition de la neuropathie des petites fibres tout en réduisant l'adiposité. La normalisation de la sérine par une supplémentation alimentaire et l'atténuation de la dyslipidémie avec la myriocine atténuent toutes deux la neuropathie chez les souris diabétiques, reliant la neuropathie périphérique associée à la sérine au métabolisme des sphingolipides. Ces résultats identifient le déficit systémique en sérine et la dyslipidémie comme de nouveaux facteurs de risque de neuropathie périphérique pouvant être exploités thérapeutiquement.

Pour explorer comment l'obésité et le diabète influencent le métabolisme de la sérine, de la glycine et d'un carbone (SGOC), nous avons quantifié la sérine, la glycine et la méthionine dans les tissus d'un modèle murin établi d'obésité morbide, de résistance à l'insuline et d'hyperglycémie (souris db/db déficientes en récepteurs de leptine). sur fond noir Kaliss (BKS-db/db)) et comparé les résultats avec des contrôles C57BL/6J de type sauvage de même âge. Les souris db/db ont présenté des réductions d'environ 30 % des taux de sérine hépatique et rénale par rapport aux souris de type sauvage (Fig. 1a et Extended Data, Fig. 1a), et les pools de glycine les plus abondants ont été réduits de 30 à 50 % dans le foie. , rein, tissu adipeux blanc inguinal (iWAT) et plasma (Fig. 1a et Extended Data Fig. 1a – c). La méthionine est liée à la sérine par le métabolisme d'un seul carbone et a également été réduite dans le foie, l'iWAT et le plasma (Fig. 1a et données étendues, Fig. 1b, c), ce qui suggère que le diabète diminue les taux de sérine et de glycine dans les tissus importants pour le glucose. et l'homéostasie lipidique.

a, Niveaux de glycine, de sérine et de méthionine dans le foie de souris de type sauvage et BKS-db/db après un jeûne de 6 heures (n = 6 par groupe). b, Schéma des voies biosynthétiques et cataboliques de la sérine et de la glycine. Les gènes hépatiques régulés positivement chez les souris BKS-db/db sont en violet et les gènes régulés négativement sont en bleu. 10-formylTHF, 10-formyltétrahydrofolate ; 3-PG, 3-phosphoglycérate ; 5,10-meTHF, 5,10-méthylènetétrahydrofolate ; dTMP, désoxythymidine monophosphate ; f-Met, N-formylméthionine; PEP, pyruvate de phosphoénol ; TCA, acide tricarboxylique ; THF, tétrahydrofolate. c, expression de l'ARNm de gènes d'enzymes hépatiques régulant le métabolisme du SGOC chez des souris de type sauvage et BKS-db/db (n = 6 par groupe). d, Fraction plasmatique de marquage à la sérine, au glucose, à la glycine et à la méthionine (1 - M0) chez des souris de type sauvage ayant reçu de la [U-13C3] sérine par gavage oral après un jeûne d'une nuit (n = 4 par point temporel). e, fraction de marquage tissulaire à la glycine chez des souris de type sauvage 15 min après l'administration de [U-13C3]sérine par gavage oral (n = 4 par tissu) après un jeûne d'une nuit. f, Fraction de marquage tissulaire au pyruvate chez des souris de type sauvage 15 min après l'administration de [U-13C3]sérine par gavage oral (n = 4 par tissu) après une nuit de jeûne. g, OGTT et STT combinés chez des souris de type sauvage et BKS-db/db (n = 6 par groupe) après un jeûne d'une nuit. h, STT AUC chez les souris de type sauvage et BKS-db/db (n = 6 par groupe). i, OGTT et STT combinés chez des souris C57BL/6J traitées par véhicule (n = 7) et traitées par STZ (n = 6) après un jeûne d'une nuit. j, STT AUC chez les souris C57BL/6J traitées au véhicule (n = 7) et au STZ (n = 6). Les données sont moyennes ± sem et ont été analysées à l'aide d'un test t indépendant bilatéral (a, c, h, j) et d'une ANOVA bidirectionnelle avec le test post hoc de différence la moins significative de Fisher (g, i). Le schéma de la figure 1b a été préparé dans BioRender.