Exploiter le potentiel de la RCA

Apr 01, 2024

Journal of Translational Medicine volume 21, Numéro d'article : 449 (2023) Citer cet article

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Les traitements traditionnels contre le cancer utilisent des médicaments non spécifiques et des anticorps monoclonaux pour cibler les cellules tumorales. Cependant, la thérapie cellulaire par récepteur d'antigène chimérique (CAR)-T exploite les cellules T du système immunitaire pour reconnaître et attaquer les cellules tumorales. Les lymphocytes T sont isolés des patients et modifiés pour cibler les antigènes associés à la tumeur. La thérapie CAR-T a obtenu l'approbation de la FDA pour le traitement des cancers du sang comme la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B, le lymphome à grandes cellules B et le myélome multiple en ciblant les antigènes de maturation CD-19 et B. Les récepteurs d'antigènes chimériques bi-spécifiques peuvent contribuer à atténuer la fuite d'antigène tumoral, mais leur efficacité pourrait être limitée dans les cas où certaines cellules tumorales n'expriment pas les antigènes ciblés. Malgré son succès dans les cancers du sang, la technologie CAR-T est confrontée à des défis dans les tumeurs solides, notamment le manque d'antigènes fiables associés aux tumeurs, les noyaux hypoxiques, les environnements tumoraux immunosuppresseurs, l'amélioration des espèces réactives de l'oxygène et la diminution de l'infiltration des lymphocytes T. Pour surmonter ces défis, les recherches actuelles visent à identifier des antigènes fiables associés aux tumeurs et à développer des cellules CAR-T rentables et spécifiques au microenvironnement tumoral. Cette revue couvre l'évolution de la thérapie cellulaire CAR-T contre diverses tumeurs, y compris les tumeurs hématologiques et solides, met en évidence les défis rencontrés par la thérapie cellulaire CAR-T et suggère des stratégies pour surmonter ces obstacles, telles que l'utilisation du séquençage d'ARN unicellulaire et de l'intelligence artificielle pour optimiser les cellules CAR-T de qualité clinique.

L'immunothérapie renforce la capacité du système immunitaire à combattre les cellules cancéreuses en modulant la capacité des cellules immunitaires [1,2,3]. Au cours de la dernière décennie, des progrès considérables ont été réalisés dans l’utilisation de l’immunothérapie pour traiter le cancer, comme en témoigne l’approbation d’anticorps monoclonaux ciblant différents composants du système immunitaire et de thérapies adaptatives basées sur les lymphocytes T [4]. La chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie sont généralement reconnues comme les formes traditionnelles de traitement du cancer. Cependant, avec ses récents succès cliniques, l’immunothérapie a été surnommée le quatrième pilier du traitement du cancer [5]. L’immunité innée et adaptative étant constituée d’une grande variété de cellules dotées de diverses propriétés capables de combattre le cancer, la question essentielle était de savoir comment exploiter l’immunothérapie pour développer un traitement efficace contre le cancer [6]. De nombreuses stratégies d’immunothérapie anticancéreuse sont actuellement à l’étude, notamment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, les vaccins anticancéreux, les immunomodulateurs, les cytokines, les anticorps monoclonaux et les virus oncolytiques (OV) [7]. Bien que bon nombre de ces approches aient reçu une approbation clinique, elles possèdent chacune des limites inhérentes qui entravent leur plein potentiel thérapeutique. Par conséquent, cela souligne la nécessité de traitements novateurs, tels que la thérapie cellulaire par récepteur d’antigène chimérique (CAR)-T, pour répondre à ces contraintes. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont devenus de puissants alliés dans le traitement du cancer, montrant un succès remarquable dans plusieurs tumeurs malignes. Cependant, ils présentent des limites importantes, notamment le développement de résistances, des événements indésirables d’origine immunitaire et un faible taux de réponse dans de nombreux types de tumeurs. Par exemple, même dans le mélanome, où les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont eu le plus de succès, seul un sous-ensemble de patients présente une réponse durable. Les vaccins contre le cancer se sont révélés prometteurs en milieu préclinique, mais ont eu du mal à reproduire ces résultats en clinique. Souvent, la réponse immunitaire qu’ils génèrent est insuffisante pour vaincre le microenvironnement immunosuppresseur de la tumeur, et jusqu’à présent, ils n’ont réussi que dans un nombre limité de cancers tels que le cancer de la prostate. Les immunomodulateurs, bien que puissants pour augmenter la réponse immunitaire, peuvent induire des effets secondaires systémiques en raison de leur nature non spécifique. De plus, une résistance à ces agents peut se développer avec le temps et leur fenêtre thérapeutique est souvent relativement étroite. Les anticorps monoclonaux ont également démontré une efficacité remarquable dans certains cancers. Néanmoins, des problèmes tels que la toxicité hors cible, l’immunogénicité, la résistance et l’absence de réponse chez un sous-ensemble important de patients persistent. Ces problèmes sont révélateurs de la nature complexe du cancer et de l’interaction complexe entre la tumeur et le système immunitaire, soulignant la nécessité de thérapies innovantes et ciblées telles que les cellules CAR-T. Bien que la thérapie cellulaire CAR-T ait ses limites, telles que le syndrome de libération des cytokines et le potentiel d’effets hors tumeur ciblés, elle représente une approche passionnante et prometteuse dans le domaine de l’immunothérapie du cancer. Contrairement à d’autres thérapies, les cellules CAR-T sont conçues pour reconnaître et cibler spécifiquement les cellules cancéreuses, offrant ainsi un haut degré de spécificité [8]. Ceci est réalisé en modifiant génétiquement les cellules T d'un patient pour exprimer un CAR, conçu pour reconnaître un antigène spécifique présent à la surface des cellules tumorales [9]. Cet attribut unique distingue la thérapie cellulaire CAR-T des autres thérapies, telles que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et les vaccins contre le cancer, qui reposent généralement sur la modulation du système immunitaire du patient pour combattre le cancer et sont souvent confrontées à des problèmes de spécificité et d'efficacité. De plus, les thérapies cellulaires CAR-T ont démontré des taux de réponse sans précédent, en particulier dans certaines hémopathies malignes. Par exemple, ils ont montré des résultats impressionnants dans le traitement des tumeurs malignes à cellules B telles que la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) réfractaire, là où d’autres modalités de traitement ont échoué [10]. De plus, la nature « médicament vivant » des cellules CAR-T, qui permet leur expansion et leur persistance chez le patient, offre une réponse antitumorale soutenue, une caractéristique que ne partagent pas de nombreuses autres thérapies, telles que les anticorps monoclonaux. Malgré ces avantages, il est essentiel de reconnaître que la thérapie cellulaire CAR-T n'est pas sans défis, notamment le risque de syndrome de libération de cytokines, de neurotoxicité et le potentiel d'effets « sur cible et hors tumeur ». Cependant, des progrès sont continuellement réalisés dans la conception des CAR et dans l’ingénierie des cellules T pour améliorer la sécurité et l’efficacité.