Les antibiotiques favorisent la croissance intestinale du carbapénème

Oct 22, 2023

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 5094 (2023) Citer cet article

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L'intestin est le principal site de colonisation des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE) et sert de réservoir de CRE qui provoquent des infections invasives (par exemple des infections du sang). Les antibiotiques à large spectre perturbent la résistance à la colonisation médiée par le microbiote intestinal, favorisant ainsi l’expansion du CRE dans l’intestin. Nous montrons ici que la réduction des populations microbiennes intestinales induite par les antibiotiques entraîne un enrichissement en nutriments et un épuisement des métabolites inhibiteurs, ce qui améliore la croissance des CRE. Les antibiotiques diminuent l'abondance des commensaux intestinaux (y compris les Bifidobacteriaceae et les Bacteroidales) dans les cultures ex vivo de microbiote fécal humain ; cela s'accompagne d'un épuisement des métabolites microbiens et d'un enrichissement en nutriments. Nous mesurons les capacités d'utilisation des nutriments, les préférences nutritionnelles et les susceptibilités à l'inhibition des métabolites de plusieurs souches CRE. Nous constatons que le CRE peut utiliser les nutriments (enrichis après traitement antibiotique) comme sources de carbone et d’azote pour la croissance. Ces nutriments augmentent également dans les selles des souris traitées aux antibiotiques et diminuent après une colonisation intestinale par Escherichia coli résistant aux carbapénèmes. De plus, certains métabolites microbiens (épuisés lors d’un traitement antibiotique) inhibent la croissance du CRE. Nos résultats montrent que la destruction des commensaux intestinaux avec des antibiotiques facilite la colonisation des CRE en enrichissant les nutriments et en épuisant les métabolites microbiens inhibiteurs.

La résistance aux antibiotiques représente une menace sérieuse pour la santé humaine, entraînant des échecs thérapeutiques, des rechutes d’infections, des hospitalisations plus longues, de mauvais résultats cliniques et une augmentation des coûts de santé1. Les options thérapeutiques sont de plus en plus limitées, moins efficaces et peuvent impliquer l'administration d'antibiotiques plus toxiques pour le patient2. Il existe un besoin urgent de développer de nouveaux traitements contre les infections causées par des bactéries résistantes aux antibiotiques. En particulier, des approches alternatives sont nécessaires pour prévenir le développement d’infections invasives par des agents pathogènes extrêmement résistants aux médicaments, tels que les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE), qui présentent une menace urgente pour la santé publique2. Cependant, de nombreuses difficultés sont associées au développement de nouveaux antibiotiques pour traiter ces infections multirésistantes2.

L'intestin est le principal site de colonisation du CRE et sert de réservoir de CRE qui génère des infections invasives difficiles à traiter (telles que les infections du sang et les infections récurrentes des voies urinaires)3. Par conséquent, une approche pour prévenir le développement d’infections invasives à CRE consisterait à empêcher la CRE de coloniser l’intestin ou à décoloniser les patients présentant une colonisation intestinale CRE préexistante. Cependant, pour ce faire, nous devons d’abord comprendre ce qui motive la colonisation du CRE dans les intestins des patients sensibles.

Un microbiote intestinal sain présente une résistance à la colonisation, les commensaux intestinaux empêchant les agents pathogènes de coloniser l’intestin. Cependant, il est bien établi que les antibiotiques à large spectre perturbent la résistance à la colonisation et favorisent de manière significative l’expansion des pathogènes au sein de l’intestin4. En particulier, les carbapénèmes, la pipéracilline/tazobactam, la ciprofloxacine et les céphalosporines sont connus pour favoriser la colonisation intestinale des CRE5. Les mécanismes de résistance à la colonisation que le microbiote intestinal sain utilise pour se protéger contre la colonisation intestinale CRE ne sont pas entièrement compris. Cependant, sur la base des découvertes concernant d'autres agents pathogènes, la compétition entre les nutriments et l'inhibition des métabolites devraient jouer un rôle important6,7,8,9,10.

Les bactéries doivent avoir accès aux nutriments qui soutiennent leur croissance pour réussir à coloniser l’intestin. Différentes bactéries ont des capacités différentes d’utilisation des nutriments, et la diversité et la concentration des nutriments disponibles auront un impact sur leur croissance11. Bien que les bactéries puissent être capables d’utiliser une variété de nutriments, elles ont généralement une utilisation prioritaire des nutriments qui varie selon les différentes espèces bactériennes12. Cependant, les nutriments sont limités dans l’intestin, car les bactéries ayant des capacités d’utilisation des nutriments similaires ou se chevauchant seront en compétition pour ces nutriments et occuperont des niches similaires13. L’hypothèse de la niche nutritionnelle prédit que la perturbation du microbiote intestinal induite par les antibiotiques entraîne une réduction de la compétition pour les nutriments et une augmentation de la disponibilité des nutriments dans l’intestin, ce qui pourrait favoriser la croissance des entérobactéries14.