NIMH » Des chercheurs résolvent le casse-tête de l'activation d'un récepteur cérébral

Aug 16, 2023

20 juin 2023 • Le point en recherche

Les récepteurs couplés aux protéines G (également appelés récepteurs métabotropiques) sont des emplacements spécifiques à la surface des cellules nerveuses, ou neurones, qui aident les cellules à communiquer entre elles. Ces récepteurs sont activés lorsque des molécules de signalisation s’y lient. Cependant, pour certains récepteurs couplés aux protéines G, aucune molécule capable d’activer leur fonction de signalisation n’a été identifiée.

GPR158 est un récepteur couplé à la protéine G fortement exprimé dans le cerveau, en particulier dans le cortex préfrontal, responsable de la pensée, de la planification et des émotions et lié aux troubles mentaux. Cependant, le GPR158 n’est pas bien compris et aucune molécule qui l’active n’a été identifiée jusqu’à présent.

Une nouvelle recherche innovante, financée par l'Institut national de la santé mentale, a identifié une molécule qui se lie au récepteur GPR158 et déclenche son activité. L'étude, dirigée par Kirill Martemyanov, Ph.D. , de l'Institut Herbert Wertheim UF Scripps pour l'innovation et la technologie biomédicales, a montré que le GPR158 est activé par la glycine, une molécule qui est à la fois un neurotransmetteur (messager chimique entre neurones) et un acide aminé (élément constitutif des protéines). L'étude a montré que la glycine peut augmenter la communication entre les neurones en interagissant avec le récepteur couplé à la protéine G.

Une étude de 2018 a révélé un rôle possible du GPR158 dans la santé mentale en montrant qu’il est présent à des niveaux élevés dans le cerveau des personnes souffrant de dépression et dans le cerveau des souris exposées à un stress chronique.

Dans une autre étude, l'équipe de recherche a découvert une caractéristique structurelle unique du récepteur : GPR158 possède un domaine à sa surface, appelé domaine Cache, qui peut agir comme une « station d'accueil » pour les acides aminés. Sur la base de cette découverte, les chercheurs ont soupçonné qu’un acide aminé pourrait résoudre l’énigme de l’activation du GPR158. Mais on ne savait pas quel acide aminé, le cas échéant, se lie à ce récepteur unique.

L’étude actuelle s’appuie sur un vaste corpus de recherches menées par Martemyanov et ses collègues examinant le GPR158. En utilisant la dernière technologie génomique, les chercheurs ont d’abord testé une bibliothèque d’acides aminés et ont découvert que seule la glycine avait un impact sur la signalisation cellulaire du GPR158.

Ils ont ensuite vérifié que GPR158 est une cible directe de la glycine en effectuant une série d'expériences en ajustant la glycine dans la poche de liaison formée par le domaine Cache identifié dans l'étude précédente. Cette étape a confirmé que GPR158 est un récepteur de la glycine et que la glycine active le récepteur spécifiquement en se liant à son domaine Cache.

Après avoir identifié la glycine comme une molécule capable d'activer le GPR158, les chercheurs ont appliqué la glycine directement aux cellules humaines pour voir ce qui se passerait. Dans les cellules exprimant GPR158, la glycine a diminué de manière significative leur signalisation cellulaire. Les chercheurs ont constaté cette réduction induite par la glycine dans plusieurs types de cellules, mais pas si les cellules manquaient de GPR158. Les résultats ont confirmé que la glycine se lie au GPR158 et affecte la signalisation cellulaire.

Dans une autre série d'expériences, les chercheurs ont exploré comment la glycine agit sur le GPR158 pour affecter l'activité neuronale (l'activation des cellules nerveuses qui leur permet de communiquer). Ils ont constaté que la glycine ne réduisait pas l’activité du GPR158 lui-même. Au lieu de cela, la glycine a réduit les actions d'un complexe de signalisation associé au récepteur appelé RGS7-Gβ5. RGS7-Gβ5 agit comme un puissant frein à la signalisation cellulaire. Ainsi, dans un exemple concret de deux résultats négatifs donnant un résultat positif, la glycine a diminué l’activité du complexe RGS7-Gβ5, ce qui réduisait déjà la signalisation cellulaire. En conséquence, la décharge neuronale a augmenté.

Enfin, les chercheurs ont utilisé des souris pour examiner comment les effets de la glycine sur le GPR158 pourraient avoir un impact sur l'activité des neurones dans les zones du cortex préfrontal où le récepteur est largement exprimé. Comme prévu, la glycine agissant sur GPR158 via le complexe RGS7-Gβ5 a eu un effet excitateur sur l'activité neuronale, augmentant ainsi l'activation des neurones. En revanche, la glycine n’a pas modifié l’activité des neurones corticaux dépourvus du récepteur.