Une interface électrogénétique pour programmer l’expression des gènes des mammifères par courant continu

Jul 14, 2023

Nature Metabolism volume 5, pages 1395-1407 (2023)Citer cet article

38 000 accès

1 Citation

541 Altmétrique

Détails des métriques

Les appareils électroniques portables jouent un rôle en expansion rapide dans l'acquisition de données sur la santé des individus pour des interventions médicales personnalisées ; cependant, les appareils portables ne peuvent pas encore programmer directement des thérapies géniques en raison de l’absence d’interface électrogénétique directe. Nous fournissons ici le chaînon manquant en développant une interface électrogénétique que nous appelons technologie de régulation actionnée par courant continu (DART), qui permet l'expression de transgènes médiée par des électrodes, dépendante du temps et de la tension dans des cellules humaines en utilisant le courant continu provenant de batteries. DART utilise une alimentation CC pour générer des niveaux non toxiques d’espèces réactives de l’oxygène qui agissent via un biocapteur pour affiner de manière réversible les promoteurs synthétiques. Dans une étude de validation de principe portant sur un modèle de souris mâle diabétique de type 1, une stimulation transdermique une fois par jour de cellules humaines microencapsulées implantées par voie sous-cutanée par des aiguilles d'acupuncture sous tension (4,5 V CC pendant 10 s) a stimulé la libération d'insuline et restauré la normoglycémie. Nous pensons que cette technologie permettra aux appareils électroniques portables de programmer directement des interventions métaboliques.

Les appareils électroniques intelligents interconnectés dominent de plus en plus notre vie quotidienne et façonnent notre conscience de la santé1 ; cependant, les systèmes électroniques et biologiques fonctionnent de manières radicalement différentes et sont largement incompatibles en raison de l’absence d’interface de communication fonctionnelle. Alors que les systèmes biologiques sont analogiques, programmés par la génétique, mis à jour lentement par l'évolution et contrôlés par des ions circulant à travers des membranes isolées, les systèmes électroniques sont numériques, programmés par un logiciel facilement mis à jour et contrôlés par des électrons circulant à travers des fils isolés. Les interfaces électrogénétiques qui permettraient aux dispositifs électroniques de contrôler l’expression des gènes restent le chaînon manquant sur la voie d’une compatibilité et d’une interopérabilité totales des mondes électronique et génétique2.

La biologie synthétique a relevé ce défi en assemblant de simples commutateurs génétiques analogiques dans des circuits génétiques complexes capables de programmer le comportement cellulaire avec la fonctionnalité de traitement logique de circuits électroniques tels que des oscillateurs3, des minuteries4, des mémoires5, des filtres passe-bande6 et des commutateurs relais7 ainsi que des commutateurs analogiques. -des convertisseurs numériques8, des demi-additionneurs9 et même des additionneurs complets10. L’utilité de bon nombre de ces circuits génétiques a été démontrée dans le contrôle expérimental de diverses pathologies, notamment le cancer3, les infections bactériennes11, la douleur chronique12 et le diabète13. Les circuits génétiques intègrent généralement des commutateurs génétiques déclencheurs qui sont contrôlés par des composés de petite taille moléculaire tels que des antibiotiques14, des vitamines15, des additifs alimentaires16, des cosmétiques17 ou des parfums volatils8. Étant donné que les différences de biodisponibilité, d’effets secondaires pléiotropes et de pharmacodynamique peuvent compromettre les performances globales de régulation de ces déclencheurs chez un hôte mammifère, l’attention s’est de plus en plus tournée vers les signaux physiques non moléculaires sans trace, tels que les ondes électromagnétiques, notamment la lumière18,19, les champs magnétiques20, les ondes radio21. et chaleur22 ; cependant, les changements génétiques déclenchés physiquement peuvent nécessiter un apport d'énergie élevé21, peuvent impliquer des cofacteurs chimiques ou inorganiques non physiologiques avec des effets secondaires19, une faible biodisponibilité23 ou des demi-vies courtes24, peuvent souffrir d'une cytotoxicité basée sur l'éclairage25 et peuvent être confondus par toute condition médicale associée à la fièvre22.

Ainsi, il existe un besoin pour un dispositif permettant un réglage électrique direct, alimenté par batterie, sans cofacteur, dépendant du temps et de la tension, de l'expression des gènes des mammifères, afin de préparer le terrain pour une expression génique électro-contrôlée sur portable avec le potentiel pour connecter les interventions médicales à un internet du corps ou à l’internet des objets. Des tentatives pionnières visant à concevoir une expression génique électro-inductible dans des bactéries26,27,28,29,30 et des cellules de mammifères31,32,33 se sont révélées prometteuses dans les cultures cellulaires, mais elles étaient soit incompatibles avec les applications in vivo en raison de la cytotoxicité, de la biodisponibilité limitée et des résultats cliniques médiocres. compatibilité des composés redox électrosensibles26,31 ou courant alternatif haute tension requis contrôlé par des implants bioélectroniques complexes avec une longévité limitée32. De tels dispositifs ne conviennent pas à une utilisation dans des appareils portables alimentés par batterie pour programmer l’expression thérapeutique de transgènes dans des cellules implantées32.